Small Animal Veterinarian 2018 June 总第六十三期 作者：邓洪宇（浙江海正动物保健品有限公司 技术部）

大环内酯类杀虫剂是一类天然或半合成的十六元大环内酯环化合物，主要包括阿维菌素类和米尔贝霉素类。阿维菌素类杀虫剂包括阿维菌素(Avermectin)、伊维菌素(Ivermectin)、多拉菌素(Dolamectin)、塞拉菌素(Selamectin)、埃玛菌素(Emamectin)和埃普利诺菌素(Eprinomectin)；米尔贝霉素类杀虫剂包括米尔贝霉素(Milbemycin)、米尔贝霉素肟(Mibemycin Oxime)和莫西菌素(Moxidectin)。

宠物临床常用大环内酯类抗寄生虫药主要包括米尔贝肟、莫西菌素、塞拉菌素、伊维菌素、多拉菌素等。大环内酯类抗寄生虫药作用机制相似，对节肢动物和线虫表现出相似但又不完全相同的驱虫谱，且在抗虫效力上也有差异。本文介绍国内最新大环内酯类药物米尔贝肟，以期帮助广大医生更好的了解米尔贝肟。

1.米尔贝肟发展史

米尔贝霉素（Milbemycin）的发现可以追溯到1967年，日本HokkaiSankyo公司的A. Aoki发现链霉菌发酵代谢产物B-41（实际上是几种结构相似化合物的混合物）具有对食植螨及其卵的杀螨活性。来自Sankyo药物化学研究实验室的J. Ide和同事与HokkaiSankyo公司合作成功提高了菌株的生产力。1972年，H. Mishima通过对溴苯基氨基甲酸乙酯衍生物的X射线晶体学分析、质谱和1H和13C NMR方法阐明B-41代谢产物的结构。在德文螨虫之后结合链霉菌抗生素的常规后缀，B-41被命名为“Milbemycin”，但其没有抗微生物活性。

作为商业产品开发的第一款米尔贝霉素成分产品是米尔贝肟（MilbemycinOxime）和米尔贝霉素D（Milbemycin D）。米尔贝肟为半合成大环内酯类抗寄生虫药物，是米尔贝霉素A3和A4的肟的衍生物的复合物（比率A4:A3=80:20），由Sankyo和Ciba-Geigy（现在的诺华）共同研发，临床最初用于预防犬心丝虫病和其他体内寄生虫感染的控制。经过将近二十年的改良于1986年正式以商品名米尔贝霉素A在日本上市，为当时唯一单一成分可以同时防治犬心丝虫及肠道寄生虫感染的产品。美国和加拿大在1990年批准米尔贝肟上市，商品名为Interceptor○R，2003年又批准该药与氯芬奴隆的复方药品上市，商品名为Sentinel○R。我国台湾地区在诺华公司的极力争取下于1997年正式上市，商品名为倍脉心。国内大陆地区，海正药业于2014年上市犬用单方米尔贝肟药物，商品名为海乐宠，2015年上市猫用米尔贝肟、吡喹酮复方片剂，商品名为海乐妙，且为国内唯一拥有米尔贝肟原料药批准文号的制药企业。

自1986年第一款米尔贝肟成分药物在日本上市以来，该成分已在宠物临床应用32年之久，且目前仍在广泛应用。米尔贝肟与吡喹酮、多杀菌素、氯芬奴隆、阿福拉钠等常见驱虫药物均可组方，以实现更为广谱的目的。产品剂型覆盖片剂（单方、复方、三方）、滴剂、针剂等宠物临床常见剂型。

2.米尔贝肟作用机制

与其他大环内酯类抗寄生虫药物相似，米尔贝肟作为神经细胞中GABA（γ-氨基丁酸）神经递质的激动剂，并且还可与无脊椎动物的神经和肌肉细胞中的谷氨酸门控Cl-通道结合。在这两种情况下，它都会阻断寄生虫的神经信号传递，最终虫体瘫痪麻痹，使肌肉失去收缩能力，停止进食，而导致虫体死亡。[1-4] 米尔贝肟还通过减少虫体产卵或诱导产生异常卵子来影响一些寄生虫的繁殖活动。

但由于绦虫和吸虫虫体内缺少GABA传导介质和谷氨酸门控的Cl-通道，所以米尔贝肟也像其他大环内酯类抗寄生虫药物一样对绦虫和吸虫无效。[2]

3.米尔贝肟特点

3.1 脂溶性

米尔贝肟为黄色结晶性粉末，有异味，具有较高的脂溶性，易溶于N-己烷、苯、丙酮、乙醇、甲醇和氯仿等有机溶剂，但在水中不溶。[1,2]犬进食后服用米尔贝肟的药物生物利用度显著高于禁食或空腹状态下给药。故为提高米尔贝肟生物利用度，给药前无需禁食，可与食物同食或饭后给药。

大环内酯类化合物的高度亲脂结构使其在油类、皮肤的脂类、和脂肪中活性更为长久。米尔贝肟口服后在体内吸收，在脂肪组织及皮肤的脂类中有倾向性分布。皮肤血管局限于真皮层，此处接受来自动脉提供的最大血流量。真皮层参与了药物在血液与组织间的交换，并且充当一种脂肪贮库的作用。真皮层比皮下组织有更高的药物可用度。节肢动物外寄生虫在摄食（叮咬）时接触宿主全身体液，其摄入的食源物质、摄食频率和持续时间能显著影响药物的摄入量和药效。[5]口服给予米尔贝肟后在皮肤层的药物分布可起到对体外螨虫等寄生虫的防治作用。

3.2 代谢与分布

米尔贝肟主要以原形形式代谢，大部分原形药物及少量代谢产物通过粪便排出体外，只有少量药物及代谢产物通过尿液排泄。口服后，犬约4h，猫约5h达到血药浓度高峰。犬对米尔贝肟的生物利用度远高于猫。口服后主要的贮库组织为脂肪和肝脏，肺脏分布较少，各组织器官最大药物浓度从高到低依次为：脂肪＞肝脏＞肾脏＞肺脏＞血浆＞肌肉。

3.3 驱虫谱广

单方米尔贝肟虽然不驱杀绦虫和吸虫，单方米尔贝肟仍能发挥广谱驱杀虫作用。

米尔贝肟可广谱驱杀体内线虫，如蛔虫、钩虫、鞭虫等犬猫常见线虫，不仅能够驱杀蛔虫、钩虫、鞭虫成虫，还可对蛔虫、钩虫的四期幼虫有杀灭作用，同时还能使粪便中排出的虫卵数量得到极大降低，可99.9%的减少粪便中蛔虫卵的数量。[1,3,4,6] 每月1次应用米尔贝肟可有效预防眼线虫，有效率为90％。米尔贝肟也可用于眼线虫感染的治疗，犬单次应用米尔贝肟（0.5mg/kg）对眼线虫有效率达到87.3％，再次用药达到98.2%。[1,7] 以0.25 mg／kg体重的剂量，1次/月，口服给予米尔贝肟对犬心丝虫感染具有预防的全保护作用。[1]

米尔贝肟也对犬猫体外常见螨虫感染有很好防治作用，如耳螨、疥螨、蠕形螨、姬螯螨、鼻螨等。[1,4]按疗程用药，犬全身性蠕形螨的治愈率达85-90%。[8]和其他大环内酯类药物相比，犬能够更好的耐受米尔贝肟，并有更高的安全范围。[9]柯利犬也可安全使用。因其可抑制雌蚤蚤卵发育，与常用跳蚤感染控制药物联用可获得更好的跳蚤控制效果。同时，米尔贝肟也可用于常见异宠如兔子、貂、仓鼠、爬行动物等的线虫及螨虫感染治疗。[4,10,11]

3.4 安全

3.4.1 柯利犬可安全使用

米尔贝肟对柯利犬的安全性也较高，日本三共株式会社连续十天以10倍建议剂量(2.5 mg/kg/d)针对易感性最高的牧羊犬(柯利犬)进行实验，再分析其血液生化指标的变化，结果肝功能指数GOT、GPT均无明显变化甚至降低。 [2,3]柯利犬能够很好的耐受米尔贝肟，皮毛粗糙的柯利犬可以耐受10mg/kg的剂量。常规使用剂量范围0.5-2mg/kg米尔贝肟可安全用于柯利犬。

3.4.2安全范围广

比格犬可以耐受单次口服米尔贝肟剂量为200mg/kg，皮毛粗糙柯利犬可以耐受10mg/kg的剂量，剂量均远高于常规犬用剂量0.5-2mg/kg，可极大避免潜在无意超量用药风险。

3.4.3施药者及靶动物安全

哺乳动物外周神经传导介质为乙酰胆碱，体内仅有少量GABA存在于中枢神经内，即在脑和脊髓中，但由于哺乳动物具有血脑屏障，且米尔贝肟不易通过血脑屏障，因而药物进入中枢神经系统的数量很少，所以米尔贝肟对哺乳动物神经传导并不会造成不良影响。此外，至今尚未发现在哺乳动物体内存在谷氨酸门控Cl-通道，故米尔贝肟对哺乳动物具有很高的安全性。[2]在给药过程中对施药者-人及靶动物-犬猫安全。

3.4.4繁殖期和哺乳期可安全使用

每天给予3倍推荐剂量的米尔贝肟对种犬的繁育性能没有影响。孕犬每天给予推荐剂量的3倍，对下一代或母犬无任何不良反应。米尔贝肟可以进入乳汁中，单次给予母犬3倍推荐剂量米尔贝肟对哺乳幼犬没有影响。[4]

3.5药物相互作用[4,5]

在临床使用疫苗、抗蠕虫药、抗生素、类固醇、灭蚤项圈、香波和药浴时，使用米尔贝肟是安全的。故在免疫时使用米尔贝肟不会影响疫苗效果，亦可与常用抗蠕虫药联合使用，提高免疫及驱虫的效果。其与苯二氮卓类药物共用效果可能会增强，但不建议用于人。

P-糖蛋白作为一种多重药物外输泵，可降低多种药物（包括大环内酯类药物）的细胞内药物浓度。位于脑毛细血管内皮细胞、肠道上皮细胞、胆小管、肾近曲小管上皮细胞、胎盘和睾丸细胞上的这种跨膜蛋白活性与大环内酯类药物的毒性有关。存在于血脑屏障上的P-糖蛋白限制了抗寄生虫药物进入中枢神经系统，在肠道内的P-糖蛋白表达缺陷的动物内服给药后也能吸收更多的药物，进而导致更高的血药浓度和潜在的神经毒性增强作用，此外，肝胆管的P-糖蛋白表达受限可能导致大环内酯类药物经胆汁分泌减少。

所以在给MDR-1基因（编码P-糖蛋白）突变的犬（柯利犬及其相关犬种）使用大环内酯类抗寄生虫药物（包括米尔贝肟）时，特别是用于长期连续使用治疗蠕形螨病，同时使用可抑制P-糖蛋白活性的药物，应特别谨慎。常见药物有胺碘酮、唑类抗真菌药（其中按对P-糖蛋白抑制从强到弱排序为：伊曲康唑＞酮康唑＞伏立康唑，氟康唑无明显抑制作用）、环孢素、红霉素、克拉霉素、地尔硫卓等。

3.6环境影响小

大环内酯类化合物的光降解作用很强。米尔贝肟在空气中羟基反应和臭氧反应降解一半时间分别为16.4 min 和13.7 min。土壤中米尔贝肟的降解速度较快（降解时间-DT50:8-13 d)。 [13]根据米尔贝肟降解特点及宠物生活习惯，宠物临床使用米尔贝肟对环境影响小。

3.7幼龄犬猫首驱要求

国内外宠物临床可见的米尔贝肟成分药品，不同组方、上市时间、安全性试验等对幼龄犬猫首驱要求略有不同。

海乐宠、Interceptor○R（均为米尔贝肟片）首次驱虫要求幼犬≥4周龄且体重≥2磅（约0.9kg）；
海乐妙和猫用Milbemax○R（均为米尔贝肟吡喹酮片）首次驱虫要求幼猫≥6周龄且体重≥0.5kg；犬用Milbemax○R（米尔贝肟吡喹酮片）首次驱虫要求幼犬≥2周龄且体重≥0.5kg。

3.8副作用

推荐剂量使用下，米尔贝肟在宠物临床使用罕见副作用。一般而言，幼龄动物对服药过量更为敏感，反应更为强烈。过量用药副作用或药物不耐受可表现为精神沉郁、共济失调、定向障碍、感觉过敏、震颤、 瞳孔散大等症状，超量严重甚至会引起失明或昏迷。症状较轻的情况多在停药后不久便可恢复。但因大环内酯类药物过量无特效解毒药解救，所以严重副作用表现者需医生及时就行解救，治疗方案以强心、保肝、利尿为主，通过液体补给加速药物在动物体内的代谢。

参考文献

[1]徐倩倩等.米尔贝肟的研究进展[J].中国兽药杂志，2009,43(7).
[2]曲明丽.米尔贝肟的非临床安全性评价及对犬蛔虫体外作用的研究[D].哈尔滨，东北农业大学， 2011.
[3]张耀腾.米尔贝肟片对犬的安全性与临床疗效试验[D].哈尔滨，东北农业大学，2011.
[4]Donald C.Plumb主编，沈建忠主译.兽药手册（第7版）[M].北京:中国农业大学出版社,2016.
[5]Jim E.Riviere,Mark G.Papich主编，操继跃，刘雅红主译.兽医药理学与治疗学（第9版）[M].北京:中国农业出版社,2011.10. 
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[7] Bruna Motta, Manuela Schnyder, Fabrizio Solari Basano, Fabio Ngeli, Catherine Ngeli, Brigitte Schiess,Egidio Mallia, Riccardo P Lia, Filipe Dantas-Torres and Domenico Otranto. Therapeutic efficacy of milbemycin oxime/ praziquantel oral formulation (Milbemax○R) against Thelazia callipaeda in naturally infested dogs and cats. Parasites & Vectors 2012;5:85.
[8]Keith A.Hnilica主编，刘欣，夏兆飞主译.小动物皮肤病彩色图谱与治疗指南（第3版）[M].北京:中国农业大学出版社,2015.5. 
[9] Sandra N. Koch.Updates on the Management of Canine Demodicosis[January/February 2017]. https:// todaysveterinarypractice.com/dermatology-detailsupdates-management-canine-demodicosis/.
[10]陈朝澧主编.伴侣动物临床皮肤病学（第2版）[M].台北:合记图书出版社，2013.1.[11]Ian Ramsey主编，袁占奎，裴增杨主译.小动物药物手册（第7版）[M].北京:中国农业出版社,2013.6. 
[12] Donato Traversa.Pet roundworms and hookworms: A continuing need for global worming[J]. Parasites & Vectors 2012, 5:91
[13]白曙光等.杀螨杀虫剂米尔贝霉素的风险评估[J].世界农药，2013,35(4).